Entzündung – Ein zweischneidiges Schwert

Autorin: Dr. Elisabetta Burchi, MD, MBA
Klinische Psychiaterin

Herausgeber: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Leiterin der Forschungs- und Entwicklungsabteilung.

Eine historische Exkursion – von „inflammatio“ zu multiplen Entzündungen

Wenige Konzepte in der medizinischen Theorie sind so beständig wie das der Entzündung. Das Wort stammt aus dem Lateinischen „inflammatio“ und wird vermutlich von dem römischen Enzyklopädisten Aulus Cornelius Celsus im 1. Jahrhundert n. Chr. eingeführt worden sein. Später übernahm die galenische Medizin den Begriff und definierte ihn anhand der fünf Symptome von rubor (Rötung), tumor (Schwellung), calor (Wärme), dolor (Schmerz) und functio laesa (Funktionsstörung).

Das Aufkommen der medizinischen Mikroskopie im 19. Jahrhundert klärte, was traditionell als Folge eines übermäßigen Blutflusses zu einem verletzten Organ erklärt wurde, und heute wissen wir, dass viele verschiedene Zellen, Zytokine und Signalwege zu Entzündungen beitragen, die nun als komplexe und mehrphasige Reaktion des Organismus auf eine tatsächliche oder wahrgenommene Verletzung verstanden werden.

Es ist wichtig, zwischen akuter und chronischer Entzündung zu unterscheiden. Erstere bezieht sich auf einen selbstlimitierenden Abwehrmechanismus, der mit einer Wiederherstellung eines homöostatischen Zustands verbunden ist, letztere hingegen auf eine langwierige Reaktion, die häufig mit degenerativen Prozessen und chronischen Krankheiten einhergeht.

Neuere Forschungen haben gezeigt, dass eine systemische niedriggradige chronische Entzündung nicht nur mit Autoimmunerkrankungen verbunden ist – Krankheiten, die hauptsächlich durch Verletzungen der Immunverträglichkeit und Angriffe auf Bestandteile des Selbst, wie z. B. Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis und Morbus Crohn, verursacht werden – sondern auch mit mehreren Stoffwechsel- und neoplastischen Erkrankungen, die zusammen die führende Ursache für Behinderungen und Sterblichkeit weltweit darstellen.

Die Verbindung zwischen Entzündung und chronischen Stoffwechselerkrankungen kann im Licht der vielen Schichten evolutionär konservierter Interaktionen, die zwischen Immunantwort und Stoffwechsel auftreten, interpretiert werden. Die ordnungsgemäße Aufrechterhaltung dieses empfindlichen Gleichgewichts ist entscheidend für die Gesundheit und wurde als therapeutisches Ziel in vielen dieser chronischen nicht übertragbaren Krankheiten (z. B. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und Krebs) identifiziert. Es ist mittlerweile weithin anerkannt, dass chronische subakute Gewebeentzündungen ein wesentlicher ätiologischer Bestandteil der Pathogenese von Insulinresistenz und Stoffwechselstörungen sind. In Übereinstimmung mit diesem mechanistischen Verständnis wurde ein weiterer Begriff geprägt – „metabolisches Entzündungssyndrom“ -, der die Verbindung zwischen chronischer Niedriggradentzündung und vielen verschiedenen Stoffwechselkrankheiten – wie Adipositas, Arteriosklerose, Dyslipidämie, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und Hyperglykämie – widerspiegelt, die zu Insulinresistenz und letztendlich zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen.

Auch wurde chronische Entzündung mit verschiedenen Schritten der Tumorgenese in Verbindung gebracht, einschließlich zellulärer Transformation, Proliferation, Invasion und Metastasierung. Tatsächlich werden nur eine Minderheit aller Krebserkrankungen durch Keimbahnmutationen verursacht, während die große Mehrheit mit somatischen Mutationen und Umweltfaktoren im Zusammenhang mit einer Form chronischer Entzündung verbunden ist: Bis zu 20% der Krebserkrankungen stehen mit chronischen Infektionen in Verbindung, 30% können auf Tabakrauchen und eingeatmete Schadstoffe (wie Silika und Asbest) zurückgeführt werden, und 35% können auf Ernährungsfaktoren zurückgeführt werden (20% der Krebslast stehen mit Adipositas in Verbindung).

Wie misst man systemische Entzündungen und spezifische Aspekte der entzündlichen Reaktion?

Systemische Entzündungen können mithilfe verschiedener biochemischer oder hämatologischer Marker beurteilt werden, die routinemäßig in gängigen Bluttests gemessen werden (z. B. C-reaktives Protein) oder als Verhältnisse, die aus diesen Messungen abgeleitet werden (z. B. C-reaktives Protein mit hoher Empfindlichkeit zum Albumin/Präalbumin-Verhältnis). Ein interessantes neues Maß ist der systemische Immune-Entzündungsindex (SII), ein integrierter entzündlicher Biomarker basierend auf Neutrophilen-, Lymphozyten- und Thrombozytenzählungen:

SII= [Thrombozyten] x [Neutrophile]/ [Lymphozytenverhältnis].

Der SII-Index wurde ursprünglich verwendet, um die Prognose von Patienten mit soliden Tumoren und koronarer Herzkrankheit zu bewerten und wird nun als genaue Reflexion des Entzündungsstatus angesehen. Bemerkenswerterweise wurde systemische Entzündung, wie sie durch den SII-Index gemessen wird, mit einem erhöhten Risiko für Krebsinzidenzen in Verbindung gebracht, wobei ein Potenzial zur frühzeitigen Erkennung der Krankheit im Jahr vor der klinischen Diagnose besteht, insbesondere bei Darm- und Lungenkrebs.

Um eine bessere Auflösung und tiefere Einblicke in die spezifischen Aspekte der verschiedenen aktivierten Immunentzündungswege zu erhalten, können wir die Messung von Zytokinen, potenten löslichen Immunmediatoren, die sensible Zielbiomarker proinflammatorischer (z. B. IL-1β, IL-2,

IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), antiinflammatorischer (z. B. IL-4, IL-10) oder gemischter (d. h. IL-6, IL-13) Aktivität sind, heranziehen. Einzelne Messungen ausgewählter Zytokine haben sich als repräsentativ für das durchschnittliche Entzündungsniveau einer Person im Laufe der Zeit erwiesen und sind für den Einsatz in prospektiven epidemiologischen und klinischen Studien geeignet.

Erhöhung oder Ausgleich der Immunantwort? Eine interessante Antwort aus Langlebigkeitsstudien

Wie die aurea mediocritas oder der goldene Mittelweg im Allgemeinen nahelegt, „geht es beim Immunsystem viel weniger darum, Macht auszuüben, als vielmehr darum, ein Gleichgewicht zu finden“, wie Matt Richtel für die New York Times schrieb. Das bedeutet, dass die Aufrechterhaltung einer guten Gesundheit von einem optimalen Gleichgewicht zwischen externen und internen Belastungen sowie der Immunantwort abhängt, anstatt von der indiscriminaten Verstärkung der Immunantwort oder der drastischen Reduzierung von Immunbedrohungen. Im Einklang mit dieser Idee legen Langlebigkeitsstudien nahe, dass während eine niedriggradige Entzündung mit altersbedingtem Abbau vieler Funktionssysteme verbunden ist (das sogenannte „Inflammaging“), das Gleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen Mediatoren für gesundes Altern relevanter ist als die absoluten Werte derselben Mediatoren. Es scheint, dass menschliche Langlebigkeit paradoxerweise mit einem gewissen Anstieg der proinflammatorischen Marker im Blut und in den Geweben im Zusammenhang mit dem Alter kompatibel ist, wenn dies optimal durch die gleichzeitige Hochregulierung von antiinflammatorischen Reaktionen ausgeglichen wird. Daher können Menschen mit langer Lebensdauer vor den schädlichen Auswirkungen des Inflammagings durch hohe Mengen an antiinflammatorischen Molekülen, wie löslichen TNF-Rezeptoren, geschützt sein.

Darüber hinaus wurde vermutet, dass verschiedene Mechanismen, die der Entzündungsstatus zugrunde liegen, unterschiedliche Auswirkungen auf das Altern haben können. Zum Beispiel wurde das Inflammaging mit Entzündungen in Verbindung gebracht, die durch DNA-Schäden, nicht jedoch durch Muskelkontraktionen, hervorgerufen werden. Dies steht im Einklang mit der nachgewiesenen entzündungshemmenden Rolle körperlicher Aktivität.

Dieses neue Verständnis von Entzündung als multifaktorielles Phänomen unterstützt alle ernährungsbezogenen, Verhaltens- und neuromodulatorischen Interventionen, die die Hochregulierung von antiinflammatorischen Reaktionen fördern, wenn das Gleichgewicht zwischen Belastungen und Immunantwort gestört ist.

Werkzeuge zur Entzündungskontrolle

Ernährung

Unter den modifizierbaren Faktoren, die manipuliert werden können, um Entzündungen zu kontrollieren, hat die Ernährung eine relevante Position. Die typische westliche Ernährung, die durch hohe Mengen an raffiniertem Zucker (z. B. Süßigkeiten, Softdrinks, raffinierte Getreideprodukte), gesättigten und Omega-6-Fettsäuren (insbesondere verarbeitetes Fleisch) und Salz gekennzeichnet ist, wurde mit Insulinresistenz, Dyslipidämie, übermäßiger Stimulation des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Systems sowie oxidativem Stress in Verbindung gebracht – alles Faktoren, die stark zu Inflammaging beitragen können. Auf der anderen Seite werden Diäten mit einem höheren Anteil an Vollkornprodukten, Gemüse, Obst, Nüssen und Fisch alle mit besseren Entzündungsprofilen in Verbindung gebracht. Eine kürzlich durchgeführte interessante Studie mit dem UK Biobank-Datensatz hat gezeigt, wie die Reduzierung der systemischen chronischen Entzündung durch Ernährungsumstellungen (z. B. Diäten mit einem hohen Anteil an Gemüse, Obst, Fisch im Vergleich zu Diäten mit einem hohen Anteil an verarbeitetem Fleisch) eine wirksame primäre und/oder ergänzende Strategie zur Verbesserung der Schlafqualität sein könnte. Entscheidend dabei war, dass die systemische chronische Entzündung, gemessen anhand von C-reaktivem Protein und dem Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis, die Verbindung zwischen Ernährung und Schlafqualität vermittelte.

Körperliche Aktivität

Über die vielen anderen vorteilhaften funktionellen und psychologischen Effekte hinaus ist Bewegung auch eine der wirksamsten Verhaltensinterventionen, um eine niedriggradige systemische Entzündung zu bekämpfen: Moderate körperliche Aktivität fördert die antioxidative Antwort, verringert oxidativen Stress und proinflammatorische Signale und verbessert folglich die endotheliale Funktion, was die funktionelle Leistungsfähigkeit und ein gesundes Altern fördert. Es wurde auch vorgeschlagen, dass das Training die Defekte im intrazellulären Qualitätskontrollsystem verbessert – einschließlich der Proteasomfunktion und der DNA-Reparatursysteme -, die als zugrunde liegende Ursache für chronische Entzündungen und das Altern betrachtet werden. Regelmäßige Bewegung soll auch die zelluläre und Schleimhautimmunfunktion verbessern, indem sie die Expression von Toll-like-Rezeptoren und Zytokinen moduliert.

Der cholinergische antiinflammatorische Weg und neue neuromodulatorische Ansätze

Es gibt einen weiteren wichtigen Akteur, der an der Regulation des Entzündungszustands beteiligt ist und der als Ziel zur Förderung eines antiinflammatorischen Zustands anvisiert werden kann – das autonome System.

Vor etwa 20 Jahren fand eine Forschungsgruppe unter der Leitung von Kevin J. Tracey heraus, dass bei peripherer Entzündung afferente Signale vom Vagusnerv das ZNS benachrichtigen, das wiederum den efferenten Vagusnerv aktiviert. Der efferente Arm dieses „Entzündungsreflexes“ hat zum Ziel, den entzündlichen Zustand auszugleichen. Dieser Weg führt dazu, dass der Milznerv Noradrenalin im Milz freisetzt, was wiederum zur Freisetzung von Acetylcholin aus T-Zellen führt. Der Neurotransmitter Acetylcholin, der am Ende dieses Weges freigesetzt wird (daher der Name „cholinergischer antiinflammatorischer Weg“), hemmt die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine durch Makrophagen und reguliert somit die Entzündung herunter.

Bemerkenswert ist, dass indirekte und direkte Techniken wie Meditation und Neuromodulation des Vagusnervs den cholinergischen antiinflammatorischen Weg aktivieren können, wodurch die niedriggradige chronische Entzündung, die mit vielen chronischen Krankheiten verbunden ist, verringert wird.

Mehrere randomisierte kontrollierte Studien mit dem Parasym-Gerät haben gezeigt, dass die nichtinvasive Vagusnervstimulation (nVNS) im Vergleich zur Scheinstimulation die Spiegel proinflammatorischer Zytokine bei verschiedenen Patientenpopulationen reduzieren kann. In einer Studie mit Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion führte die Neuromodulation mit dem Parasym-Gerät zu einer signifikanten Reduktion der TNF-α- und IL-8-Spiegel sowie zu einer Verbesserung der globalen longitudinalen Dehnung und der Lebensqualität. Darüber hinaus reduzierte Parasym nVNS signifikant die TNF-α-Spiegel zusammen mit der Belastung durch Vorhofflimmern bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern im Vergleich zum Placebo. Das Potenzial der nichtinvasiven Vagusnervstimulation, die Immunantwort positiv zu modulieren, wurde durch eine weitere Studie mit dem Parasym-Gerät an Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs untermauert, bei der die Vagusnervstimulation allein oder in Kombination mit Strahlentherapie das stimulatorische Profil der tumorinfiltrierten CD8+-T-Zellen verstärkte und das Gleichgewicht von einem insgesamt suppressiven zu einem stärker tumorzidalen Immunantwort umkehrte.

Ausblick

Entzündung ist eines der komplexesten und entscheidendsten Phänomene im menschlichen Körper, da sie sowohl für die Aufrechterhaltung der Homöostase und der guten Gesundheit als auch für die Entwicklung irreversibel beeinträchtigender Krankheiten verantwortlich ist. Während eine gewisse Zunahme der Grundentzündung physiologisch und adaptiv sein kann, sollte eine anhaltende oder dysregulierte Entzündung kontrolliert und durch Lebensstilfaktoren oder therapeutische Interventionen, wo empfohlen, ausgeglichen werden. nVNS hat gut etablierte entzündungshemmende Eigenschaften durch die Aktivierung des cholinergen Weges und hat sich gezeigt, dass sie Entzündungen in einigen klinisch sensiblen Patientenpopulationen reduziert.

In komplexen pathologischen und physiologischen Zuständen, wie entzündungsbedingten Erkrankungen, können Einzelzieltherapien möglicherweise nicht vollständig wirksam sein, wenn sie das zugrunde liegende Netzwerk von Wechselwirkungen zwischen verflochtenen genetischen, epigenetischen, transkriptomischen, metabolomischen und phänotypischen Ebenen nicht berücksichtigen. Ein systemischer multimodaler Ansatz ist wahrscheinlich am geeignetsten, um den Weg für das Zeitalter einer personalisierteren Betreuung zu ebnen.

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Quelle: Parasym